Медицинская консультация

Последний номер журнала

Лекарства и беременность

Лекарства и беременность

Не секрет, что характер влияния лекарственных препаратов на плод зависит от срока гестации. В первую неделю после зачатия, когда действует закон «все или ничего», эмбрион либо погибает под действием лекарств, либо выживает без каких-либо повреждений. Прием препаратов в этот ответственный период жизни женщины требует особого внимания. Известно, что более 80% беременных самостоятельно или по назначению врача принимают один или несколько препаратов

Факты, ничего кроме фактов

К концу предимплантационного периода начинается дифференциация клеток, повышается обмен веществ и снижается регенераторная способность эмбриона. Как следствие, он становится более чувствительным к медикаментам.

В эмбриональный период происходит органогенез, который начинается сразу после имплантации и завершается к третьему-четвертому месяцу внутриутробной жизни. В это время препараты могут проявлять тератогенный и эмбриотоксический эффекты, приводящие соответственно к формированию аномалий, пороков развития и гибели плода. Оба эффекта чаще всего возникают в первые 3–8 недель гестации. Разница в том, что тератогенное действие, в отличие от эмбриотоксического, может быть обусловлено не только непосредственным влиянием лекарственного препарата на плод, но и изменениями в организме матери, в частности, нарушениями метаболизма и кровоснабжения матки.

По завершении органогенеза начинается плодный (фетальный) период, продолжающийся до 40-й недели беременности. Применение лекарств в этот период может замедлить развитие плода и вызвать нарушения в формировании нервной системы, органа зрения (атрофия зрительного нерва), и половой системы (особенно у девочек), негативно повлиять на физическое и интеллектуальное развитие ребенка.

Лекарственные средства в зависимости от их потенциальной опасности для плода подразделяют, согласно классификации, разработанной Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA), на пять категорий: А, В, С, D, Х.

К категории А относятся лекарства, безвредность которых для плода — как в I триместре, так и в более поздние сроки гестации — доказана в контролируемых исследованиях с участием беременных. Категория В объединяет препараты с недоказанным в контролируемых исследованиях неблагоприятным влиянием на плод человека, но выявленным в экспериментах на животных, среди них: водорастворимые витамины, антациды, слабительные (касторовое масло, фенолфталеин, семена сенны), противоязвенные (циметидин, ранитидин, сукральфат, сульфасалазин) и гипотензивные средства (ацебуталол, метилдопа, пиндолол), парацетамол, ксилометазолин, антигистаминные ­(димедрол, супрастин, тавегил) и противоастматические препараты.

В категорию С включены лекарственные средства, контролируемые испытания которых не проводились, но их негативное действие на плод доказано в опытах на животных (фенотиазин, имодиум, слабительные, увеличивающие объем содержимого кишечника, раствор сульфата магния, ферменты поджелудочной железы, атропин, барбитураты, пенициллины, цефалоспорины и макролиды, кортикостероиды).

В категорию D входят препараты с доказанным в контролируемых исследованиях негативным влиянием на плод, а ожидаемый эффект от их применения у беременных позволяет идти на риск при отсутствии более безопасной альтернативы (сульфаниламиды, тетрациклины, хлорамфеникол, триметоприм, ванкомицин, хинолоны, аминогликозиды, изониазид, препараты йода, тиреоидин, диазепам, петлевые диуретики).

К категории Х относятся лекарственные средства, неблагоприятное воздействие которых на плод доказано как в экспериментах на животных, так и в контролируемых исследованиях. Эта категория относительно невелика: холелитолитические средства, соли лития и препараты золота. Ее антипод — категория А — скорее, идеал, чем реальность, поскольку к ней до сих пор не причислен ни один препарат.

Популярные, но потенциально опасные

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) принимают многие беременные. По разным оценкам, НПВП используют от 21 до 32% женщин в I триместре беременности; во II и III триместрах хотя бы один препарат этого ряда принимают от 18,8 до 43,6% будущих матерей, а около 10% беременных используют как минимум два НПВП. Причин столь широкого применения несколько, но, пожалуй, главная из них — неосведомленность (как беременных, так и врачей) о потенциальной опасности препаратов для матери и плода.

Как свидетельствуют результаты экспериментальных и клинических исследований, НПВП легко преодолевают плацентарный барьер, периоды их полувыведения из организмов матери и плода примерно равны, тогда как способность влиять на синтез простагландинов и тромбоксана для матери чревата переношенной беременностью и затяжными родами, а для плода — транзиторными нарушениями процессов коагуляции, дисфункцией канальцевого аппарата почек и преждевременным закрытием артериального протока, иногда сочетающегося с утолщением мышечного слоя стенки артерий малого круга кровообращения.

Исходя из того, что вышеупомянутые эффекты связаны с применением НПВП в поздние сроки гестации, Американская и Британская ассоциации акушеров настоятельно рекомендуют отказаться от НПВП не менее чем за 8 недель до предполагаемой даты родов.

Безопасно ли применение НПВП в I триместре беременности? Судя по результатам недавних исследований, использование ацетилсалициловой кислоты (АСК) и ибупрофена в низких и умеренных дозах не вызывает повышенного риска тератогенных эффектов. По данным более раннего исследования, применение различных НПВП в I триместре беременности не влечет за собой увеличения частоты врожденных аномалий у детей. В то же время имеются сведения о том, что из шести женщин, родивших детей с расщелинами лица, лишь одна не принимала НПВП, остальные в I триместре беременности использовали напроксен.

Согласно классификации FDA, напроксен, а также индометацин и ибупрофен относятся к категории В (в I–II триместре) и к категории D (в III триместре беременнос­ти). АСК, применение которой считается достаточно безопасным в I и II триместрах беременности, причислена к категории С. До сих пор неизвестно, безопасны ли диклофенак, фенопрофен, флюрбипрофен, кетопрофен, меклофенамат, пироксикам, сулиндак, кеторолак, нимесулид, мелоксикам, целекоксиб. По этой причине принимать их в период беременности не рекомендуется.

Из двух зол меньшее

Артериальная гипертензия — самое частое осложнение беременности, потенциально опасное и для матери, и для плода.

Назначая лечение, врач должен учитывать показания со стороны беременной, оценивать влияние фармакотерапии на внутриутробное развитие плода и риск отдаленных негативных последствий для состояния здоровья ребенка. (Как известно, снижение артериального давления благоприятно для матери, но может привести к ухудшению маточно-плацентарного кровотока и гемодинамики плода, а также к задержке его внутриутробного развития.)

По мнению экспертов, идеальный препарат для лечения гипертензии у беременных должен отличаться удобством применения, быть безопасным для матери и плода, надежно контролировать артериальное давление, достаточно быстро оказывать антигипертензивное действие, но при этом не вызывать резкого снижения давления.

За неимением идеального препарата Комитет экспертов Европейского кардиологического общества по ведению беременных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в качестве основных антигипертензивных средств предлагает использовать метилдопу, бета-адреноблокаторы, альфа-бета-адреноблокатор лабеталол, блокаторы медленных кальциевых каналов и некоторые вазодилататоры миотропного действия.

В большинстве стран препаратом первого ряда является метилдопа. Такой выбор не случаен. Опыт применения в период беременности свидетельствует о том, что препарат безопасен для матери и плода. Результаты клинических исследований также подтверждают, что лечение метилдопой способствует снижению перинатальной смертности и не оказывает влияния на маточно-плацентарный кровоток, гемодинамику плода, величину сердечного выброса и кровоснабжение почек у матери. Судя по наблюдениям за детьми первых семи лет жизни, терапия метилдопой не влияет на их физическое и интеллектуальное развитие.

Правда, у каждой пятой женщины прием препарата сопровождается побочными реакциями: сонливостью, депрессией, ортостатической гипотензией.

Данные, касающиеся безопасности и эффективности блокаторов медленных кальциевых каналов, не столь однозначны, и по поводу их применения высказываются разные мнения.

Комитет экспертов Европейского кардиологического общества по ведению беременных с сердечно-сосудистыми заболеваниями акцентирует внимание на исследованиях, продемонстрировавших отсутствие как позитивного, так и негативного влияния этих препаратов на прогноз беременности и родов. Блокаторы медленных кальциевых каналов рекомендуется использовать при острой и хронической гипертензии, не поддающейся лечению метилдопой или бета-адреноблокаторами, либо при наличии противопоказаний к применению упомянутых препаратов.

В рекомендациях Европейского общества по гипертензии и Европейского общества кардиологов те же антигипертензивные средства фигурируют как препараты второго ряда. При этом высказывается предположение о более высокой эффективности блокаторов кальциевых каналов в сравнении с бета-адреноблокаторами.

В целом блокаторы кальциевых каналов изучены недостаточно. Исключением является нифедипин. Многочисленные публикации свидетельствуют об отсутствии у него тератогенного эффекта и об успешном использовании нифедипина короткого действия при лечении тяжелой гипертензии и гипертонических кризов у беременных, а ретардных форм нифедипина — для продолжительной базисной терапии гипертензии в период гестации. Едва ли не все авторы отмечают, что применение этого препарата не вызывает серьезных осложнений, в частности тяжелой гипотензии у матери. Вместе с тем установлено, что нифедипин короткого действия при сублингвальном использовании у некоторых женщин провоцирует резкое снижение артериального давления и, как следствие, плацентарного кровотока, в связи с чем при гипертоническом кризе его необходимо применять перорально. Кроме того, не следует одновременно использовать нифедипин и сульфат магния, поскольку применение такой комбинации чревато развитием гипотензии, угнетением сократимости миокарда, инфарктом миокарда и нервно-мышечной блокадой. По крайней мере в специальной литературе такие случаи описаны.

В сравнении с блокаторами медленных кальциевых каналов бета-адреноблокаторы изучены лучше, однако имеющиеся сведения противоречивы.

Данные нескольких клинических исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности терапии бета-адреноблокаторами. Согласно результатам метаанализа 13 клинических исследований, по эффективности и безопасности они не уступают метилдопе. В то же время есть указания на то, что использование атенолола и пропранолола в ранние сроки беременности приводит к задержке внутриутробного развития плода в связи с повышением общего сосудистого сопротивления. Правда, отмечается, что задержка внутри­утробного развития обусловлена не специ­фическим действием бета-адреноблокаторов, а возникающей в ходе терапии любым препаратом гипотензией. Такое мнение подтверждено анализом многих клинических исследований по фармакотерапии гипертезии у беременных. И все же истиной в последней инстанции его не назовешь. Хотя бы потому, что применение небиволола — высокоселективного бета1-адреноблокатора, обладающего вазодилатирующими и вазопротекторными свойствами, предупреждает развитие гестоза у беременных, задержки внутриутробного развития, а также не оказывает неблагоприятного воздействия на состояние здоровья, рост и развитие детей первых 18 месяцев жизни.

О безопасности лабеталола — бета-адреноблокатора, оказывающего одновременно и альфа-адреноблокирующее действие, — известно лишь то, что в сравнении с бета-блокаторами у него слабо выражена способность проникать через плаценту и что он не оказывает существенного влияния на величину сердечного выброса и частоту сердечных сокращений. Тем не менее на Западе его широко используют в качестве препарата второго ряда при тяжелой гипертензии либо как препарат замены при неэффективности или непереносимости метилдопы.

Вазодилататоры миотропного действия сегодня используют лишь в экстренных случаях.

За рубежом при внезапном резком повышении артериального давления беременным чаще всего вводят парентерально гидралазин, хотя единого мнения относительно целесо­образности его применения не существует.

Одни утверждают, что гидралазин оказывает быстрое, но контролируемое антигипертензивное действие и не влияет на величину сердечного выброса у матери и на кровообращение у плода. Другие (таких большинство) говорят о том, что препарат может вызвать брадикардию у плода и множество побочных эффектов у матери, начиная с головной боли, повышения уровня печеночных ферментов, гипотензии, тахикардии, аритмии и заканчивая олигурией, тромбоцитопенией и гемолизом. А по данным метаанализа 21 исследования, «применение гидралазина ассоциируется с большим числом побочных эффектов у матери и плода, а также большей частотой неблагоприятных исходов беременности, чем при использовании лабеталола и нифедипина. Поэтому в европейских странах при гипертонических кризах предпочитают использовать не гидралазин, а лабеталол (внутривенно), нифедипин и метилдопу (перорально).

Для полноты картины следует упомянуть о препаратах других групп, в свое время предложенных для лечения гипертензии у беременных: диуретиках, клонидине и ингибиторах АПФ. Сведения о безопасности и эффективности мочегонных средств малочисленны и противоречивы. Сфера их возможного применения — хроническая гипертензия. При гестозах использовать диуретики не рекомендуется из-за высокого риска развития неблагоприятных исходов для матери и плода. Абсолютными противопоказаниями к их применению являются нарушение маточно-плацентарного кровотока и задержка внутри­утробного развития плода.

Клонидин обладает эмбриотоксическим эффектом. Дети, матери которых принимали препарат в период беременности, страдают расстройствами сна. Никаких преимуществ по сравнению с другими антигипертензивными средствами у клонидина не отмечено. Тем не менее принято считать, что его можно использовать в III триместре беременности.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов к ангиотензину II относятся к классу D и абсолютно противопоказаны во II и III триместрах беременности из-за высокого риска задержки внутриутробного развития плода, развития маловодия, костной дисплазии с нарушением оссификации свода черепа и укорочением конечностей, респираторного дистресс-синдрома, гипотензии, гипоплазии легких, дисгенезии почек, острой почечной недостаточности у плода или новорожденного, гибели плода или новорожденного.

Статья из журнала «Фармацевт Практик»

Дата публикации: 18 Июня 2019

Нравится